Kot škof je vodil aleksandrijsko Cerkev v letih 312 do 328. Doživel je torej dan, ko je Cerkev v mogočni rimski državi po hudem preganjanju leta 313 z milanskim ediktom dobila svobodo. Moral pa se je spoprijeti z eno največjih herezij v prvi Cerkvi, z arijanizmom, naukom, ki je trdil, da Jezus ni pravi Bog in da njegova mati Marija zato ni Božja Mati. Ta zmota je bila obsojena na vesoljnem cerkvenem zboru v Niceji. Aleksandrija je bila patriarhat, katerega oblast se je raztezala na ves Egipt, Peteromestje in Libijo. Arij je bil duhovnik aleksandrijske Cerkve. Zgodovina ve povedati, da se je Aleksander zaradi svojega blagega značaja v začetku obotavljal odločno nastopiti proti arijanizmu.

Toda ko so na neki sinodi škofje izobčili Arija in njegove najožje privržence iz Cerkve, je Aleksander odločno nastopil proti škofu Evzebiju iz Nikomedije, ki je Arija zagovarjal. V pismu škofom je opozoril, da je ta herezija nevarnejša od prejšnjih herezij, saj je zanikala Kristusovo božanstvo. Vsega skupaj je glede arijanizma napisal okoli sedemdeset pisem. Ohranjeni sta samo dve. Pod njegovim imenom je ohranjenih več besedil, pogosto v odlomkih. Ohranjeno je tudi pismo, ki ga je heretik Arij pisal svojemu škofu Aleksandru. V njem mu razlaga svoj nauk in poskuša včasih namigovati, da se je Aleksander glede odnosa med božjo in človeško naravo v Kristusu podobno izraža kakor Arij in njegovi privrženci. To seveda ni res.

Aleksandrijska sinoda in takoj nato nicejski vesoljni cerkveni zbor sta razglasila to, kar še danes molimo v mašni veri, da je Jezus »rojen, ne ustvarjen, enega bistva z Očetom«. Arijeva zmota je bila zavržena. Zmagal je škof Aleksander.

Aleksander je umrl 17. ali 18. aprila leta 328. Zahodna Cerkev slavi njegov svetniški spomin 26. februarja. Njegov naslednik, veliki aleksandrijski škof Atanazij, omenja, da je Aleksander sezidal v Aleksandriji cerkev na čast sv. Teonasa. Isti tudi večkrat omenja, kako je njegov prednik neustrašeno branil pravo vero, kako je Arija izobčil iz Cerkve in »se do svoje smrti bojeval zoper to herezijo v moči apostolskih naukov«. Življenjepis sv. Atanazija, ki ga je sestavil Focij, pripisuje Aleksandru zaslugo, da je v Atanaziju še kot dečku prepoznal njegove izredne naravne sposobnosti.